Maladie d’Alzheimer : enfin un modèle animal des phases initiales
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Un nouveau modèle de souris va enfin permettre de travailler sur le stade précoce de la maladie d’Alzheimer. Pour l’obtenir, des chercheurs de l’Inserm ont introduit un vecteur viral contenant des gènes impliqués dans la maladie dans le cerveau d’animaux sains. Ils ont ainsi pu décortiquer les premières étapes de pathologie dans des conditions similaires à l’environnement cérébral humain.
Après un siècle de recherche sur la maladie d’Alzheimer, il n’existe encore aucun médicament efficace pour contrecarrer son inexorable progression. Ceci serait notamment dû à l'absence de modèles pertinents de la pathologie humaine, une absence qui rend difficile le développement de traitements.
"Les mécanismes mis en jeu dans la maladie d’Alzheimer sont complexes, explique Jérôme Braudeau, chercheur à l’Inserm*. Les manifestations biologiques apparaissent bien avant le diagnostic clinique, parfois 20 ans avant. Il est donc difficile d’analyser le fonctionnement du cerveau d’un patient pour comprendre, à l’échelle cellulaire, les altérations initiales dont il est victime. Or la compréhension de cette phase infraclinique est probablement une étape décisive pour le développement de molécules thérapeutiques efficaces".
Un modèle inédit :
Pour en apprendre plus sur les mécanismes initiaux mis en jeu dans cette maladie, les chercheurs ont donc développé un nouveau modèle de rongeur mimant le stade précoce de cette pathologie, avant l’apparition des plaques amyloïdes et l’agrégation des protéines Tau observées en fin de parcours. Jusque-là, les modèles disponibles étaient des souris rendues immédiatement très malades, dès leur plus jeune âge. "Des modèles utiles mais caricaturaux, qui ne donnaient pas accès aux premiers stades de la maladie, et finalement assez éloignés de ce qui se passe réellement chez l’Homme", estime Nathalie Cartier, directrice de l’équipe en charge de ces travaux.
Les modèles actuels sont en effet des souris transgéniques chez lesquelles des versions mutées des gènes codant pour la protéine APP (Amyloïd Precursor Protein) et pour une enzyme (la préséniline) responsable de sa coupure en résidus toxiques (les peptides β-amyloïdes) sont introduits dans leur génome. Ces mutations sont celles qui déclenchent la maladie dans les formes familiales rares. Les souris qui les portent évoluent avec ces anomalies pendant leur développement fœtal et présentent immédiatement des concentrations très élevées de peptides β-amyloïdes, bien supérieures à celles retrouvées chez les patients. Cela aboutit à la formation très rapide de plaques amyloïdes. Or "ces plaques amyloïdes ne seraient qu’une manifestation tardive de la pathologie, souligne Jérôme Braudeau.
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