Maladie de Charcot : vers de nouveaux tests prometteurs ?

Des chercheurs de l’Inserm ont mis au point un modèle murin permettant de décrire les mécanismes d’atteintes cellulaires associés à la maladie de Charcot. Ce prototype constitue à ce jour la reproduction la plus fidèle de la pathologie chez l’Homme. Un pas en avant pour – à terme – tester l’efficacité de nouvelles thérapeutiques.

Chaque année en France la maladie de Charcot (sclérose latérale amyotrophique) affecte 800 nouveaux patients. Cette pathologie auto-immune cache encore de grandes zones d’ombre. Certes, l’origine de la paralysie progressive – entraînant une atteinte incurable des membres, des muscles respiratoires, de la déglutition et de la parole – est aujourd’hui associée à la mort des motoneurones. Mais comment ces cellules meurent-elles ?

Une souris modèle

Déjà en 2016, à Strasbourg, l’équipe Inserm du Pr Luc Dupuis* étudiait ces mécanismes de mort des motoneurones auprès de jeunes patients atteints de la forme la plus sévère de la maladie. « Nous avons montré que la mort de ces cellules est liée à l’accumulation dans le cytoplasme d’une protéine appelée FUS ». Or chez les individus sains, cette dernière reste localisée dans le noyau. Selon les scientifiques, « ces formes sévères sont associées à la présence de mutations dans le gène codant pour cette protéine FUS ».

Pour le prouver, les chercheurs ont mis au point deux modèles de souris : un premier groupe dépourvu de cette protéine, un deuxième dans lequel FUS était présente dans le cytoplasme (cas pathologique type SLA). Et le résultat était sans appel : « les souris déficientes sont mortes à la naissance, sans présenter de motoneurones malades ». La preuve donc que « FUS est indispensable au fonctionnement de l’organisme ». Et les souris du groupe 2 sont elles aussi « mortes à la naissance mais avec un déficit en motoneurones ».  De quoi confirmer que « la dégénérescence précoce des neurones est liée à la présence de FUS dans le cytoplasme ».

Le choix du 2 en 1

Pour aller plus loin, les chercheurs ont tout récemment mis au point un nouveau modèle murin caractérisé par une présence de la protéine FUS à la fois dans le cytoplasme et dans le noyau. Soit « le modèle le plus proche de ce qui se passe véritablement chez le malade possédant une seule copie du gène muté. (…) Cette fois-ci, les souris étaient viables, avec une espérance de vie normale, mais présentant des symptômes légers de SLA, proche de la maladie humaine ».

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*unité 1118 Inserm/Université de Strasbourg – Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence, Faculté de médecine, Strasbourg